Εάν το Quattrocento χαρακτηριζόταν από πλήθος καλλιτεχνικών κέντρων, με επικεφαλής το "μεγάλο εργαστήριο" της Φλωρεντίας, τότε τον επόμενο αιώνα η Ρώμη έγινε το κύριο κέντρο. Ταυτόχρονα, αναπτύσσεται ένα άλλο κέντρο τέχνης, το οποίο στο μέλλον θα έχει μεγάλη επιρροή: τη Βενετία.
Αλλά για τα πρώτα είκοσι χρόνια του Cinquecento, η Φλωρεντία ήταν ακόμα η πρωτεύουσα των τεχνών. Εκεί δούλεψε ο Ραφαήλ, ο οποίος ήρθε να μελετήσει το έργο του Λεονάρντο, του Μιχαήλ Άγγελου και του Φρα Μπάρτολομο, καθώς και να κατανοήσει τις λεπτότητες της ανατομίας, την τεχνική του φωτός και της συναισθηματικής έκφρασης. Κατά τη διάρκεια της παραμονής του στη Φλωρεντία, ζωγράφισε πολλές Madonnas, συμπεριλαμβανομένου ενός όμορφου κηπουρού γεμάτου τρυφερότητας. Κλήθηκε στη Ρώμη από τον Πάπα Ιούλιο του Β 'το 1508, έλαβε μια εντολή να ζωγραφίσει τα προσωπικά παπικά δωμάτια (stanzas) του Βατικανού, που ήταν η αρχή της εντατικής δουλειάς του στην υπηρεσία της Αγίας Έδρας.
Εκτός από αυτά τα έργα, για την εκτέλεση του οποίου δημιουργεί το δικό του εργαστήριο, ο καλλιτέχνης ασχολείται με καβαλέτο ζωγραφική, ειδικότερα, γράφει τον St. Michael, που ανέθεσε ο Lorenzo Medici ως δώρο στον Francis I. Σήμερα αυτός ο πίνακας είναι μέρος της συλλογής του Λούβρου, καθώς και ένα άλλο - ένα μικρό - ο Άγιος Μιχαήλ και ο Άγιος Γεώργιος, πιθανώς γραμμένοι για τον Δούκα του Μοντεφέλτρου.
Οι βούρτσες του Ραφαήλ, επιπλέον, ανήκουν σε αρκετά εντυπωσιακά αληθινά πορτρέτα, για παράδειγμα, το πορτρέτο του Baldassare Castiglione. Για τρεις αιώνες, το έργο του Ραφαήλ ήταν εξαιρετικά δημοφιλές, συμπεριλαμβανομένης της Γαλλίας. Η δημιουργία του θρύλου γύρω από το όνομά του διευκολύνθηκε εν μέρει από τον ξαφνικό θάνατο του πλοιάρχου σε ηλικία τριάντα επτά.
